Forschungsprojekt

Polyglutaminerkrankungen

Polyglutaminerkrankungen wie Chorea Huntington und Spinozerebelläre Ataxien sind erbliche neurodegenerative Leiden, die durch eine Mutation des für Glutamin kodierenden Trinukleotid-Repeat-Bereiches der entsprechenden Gene verursacht werden.  Obwohl diese genetische Grundlage und die Krankheitsgene seit längerer Zeit identifiziert sind, ist noch immer unklar, welche zellulären Prozesse während der Pathogenese gestört sind und letztendlich zum Untergang von Neuronen und zum Ausbruch der Krankheiten führen. Eine wichtige Rolle scheint hierbei die Aggregation der Proteine mit überlangem Polyglutamintrakt zu spielen, allerdings sind auch zahlreiche andere Szenarien der Krankheitsentstehung wie Störung der Protein-Qualitätskontrolle oder Beeinträchtigung der mitochondralen Funktion bzw. des axonalen Transports denkbar.

Um zum besseren Verständnis der zellulären Funktionen und Interaktionen der Krankheitsgene und entsprechender Konsequenzen für die Entstehung der Polyglutaminerkrankungen beizutragen, haben wir in einem genomweiten Screen Gene identifiziert, die in der Lage sind die Polyglutamin-induzierte Neurotoxizität zu modifizieren. Für diesen experimentellen Ansatz ist Drosophila als Modellorganismus ideal geeignet. Sie ermöglicht eine relativ schnelle und doch gründliche Untersuchung, die aufgrund der hohen Konservierung des Genoms auch Rückschlüsse auf Krankheitsprozesse im Mensche erlaubt. Die im Verlauf des Screens identifizierten Gene sind an zahlreichen molekularen Prozessen beteiligt, wie z. B. am Proteinstoffwechsel, der Reaktion auf zellulären Stress, der Transkriptionsregulation und dem nukleären Transport. Die Gesamtheit dieser Kandidatengene wirft damit nicht nur ein Licht auf bislang unbekannte Wege der Pathogenese von Polyglutaminerkrankungen sondern repräsentiert zusätzlich eine wertvolle Quelle für unsere Untersuchungen zu Funktion und Einfluss der Kandidatengene auf den Krankheitsverlauf.

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